Nature子刊：有机锂试剂，在空气中球磨制备？

提到有机锂试剂，很多有机化学从业者心里都是又爱又恨。爱的是这东西非常好用，具有超高的反应性，是构建碳-碳键和碳-杂原子键的优良试剂，在很多反应中都不可替代；恨的是这东西在室温下易分解，通常需要保存在低温、惰性气氛和严格干燥的溶剂中，有些遇水遇氧可剧烈反应迅速燃烧（例如叔丁基锂），因此操作起来十分不便，稍有不慎就会造成实验室事故甚至危及生命。化学家在提高有机锂试剂稳定性方面想了不少办法，例如，约克大学的研究者利用低成本有机凝胶三十六烷成功封装水氧敏感且安全风险高的有机锂试剂（PhLi、n-BuLi和s-BuLi等），制备了一系列含有机锂试剂的凝胶块，在室温下可实现亲核加成反应、低温溴-锂交换、邻位锂化和C-H键官能团化（Nat. Chem., 2023, 15, 319, 点击阅读详细）。

在有机锂试剂的制备方面，目前几种成熟的工艺需要相对复杂的反应装置以及严格的惰性气体保护，使用大量无水有机溶剂，并且对温度有着严格的控制要求。这些方法不仅操作繁琐，而且成本高昂，同时还会产生大量的溶剂废弃物，对环境造成负担。随着绿色化学和可持续发展的理念深入人心，化学家们开始寻找更为环保、高效且经济的有机锂化合物制备方法。在这样的背景下，机械化学合成法逐渐进入了人们的视野。这种方法不需要溶剂或仅需要极少量溶剂，操作简便，且能够在常温下高效地进行化学反应。近年来，机械化学合成在有机金属化学领域的应用日益广泛，为制备各种有机金属试剂提供了新的途径。尽管如此，有机锂化合物的机械化学合成方法却鲜有研究。这主要是因为锂是一种非常活泼的金属，在空气中极易氧化，给机械化学合成带来了很大的挑战。因此，开发一种能够在空气中进行、无需严格无水无氧条件的有机锂化合物机械化学合成方法，无疑具有重要的科学意义和应用价值。

近日，日本北海道大学的Koji Kubota、Hajime Ito等研究人员成功开发了一种创新的机械化学方法，可在无大量溶剂的条件下，直接由易得的有机卤化物和未活化的金属锂（锂丝）生成有机锂试剂。这一方法的核心在于利用球磨过程中的机械力来原位活化锂金属表面，使其与有机卤化物反应生成有机锂化合物。基于此方法，可在室温下迅速生成多种有机锂化合物，无需采取特殊防潮措施，也无需温度控制。这些有机锂化合物与各种亲电试剂的加成反应可在一锅中顺利进行，在传统溶液条件下效率低下的一些反应也能顺利进行。该研究成果发表在Nature Synthesis 杂志上。

有机锂化合物的直接合成。图片来源：Nat. Synth.

研究的开始，作者选择了联苯溴化物（1a）和锂丝作为模型底物，尝试在球磨机中进行反应。在反应过程中，他们发现仅使用锂丝和联苯溴化物时，产率较低（24%），且大部分原料未被消耗。为了提高产率，他们尝试添加不同的液体添加剂，包括己烷、醚类和胺类化合物，实验结果表明，醚类化合物如二乙醚（Et2O）对反应的促进效果最为显著，能够显著提高有机锂化合物的产率（81%）。为了进一步验证机械化学方法的优越性，作者还进行了对比实验。他们使用试管和玻璃搅拌棒在氮气气氛下进行了相同的反应。结果显示，在溶液相反应中，即使使用二乙醚作为溶剂，反应速度也远慢于机械化学方法，且产率较低。

机械化学方法生成有机锂物种。图片来源：Nat. Synth.

在确定了机械化学方法的可行性后，作者进一步探索了该方法的底物范围和反应活性。他们发现，该方法不仅适用于联苯溴化物，还适用于其他多种芳香族和脂肪族卤化物。无论是溴化物、氯化物还是碘化物，都能够在机械化学条件下高效地生成相应的有机锂化合物。此外，该方法还适用于一些在常规溶液相反应中难以反应的底物，如溶解性较差的4-溴三联苯（1m），在机械化学条件下这些底物也能够顺利地生成有机锂化合物，并进一步与亲电试剂反应。为了验证生成的有机锂化合物的反应活性，作者还将其与多种亲电试剂进行了反应。

难溶性4-溴三联苯（1m）的锂化。图片来源：Nat. Synth.

具体来说，由联苯溴化物（1a）生成的锂基亲核试剂可制备相应的硅化产物（3a），产率为88%。以溴苯（1b）或氯苯（1b’）为原料可得苯基锂，再与PhMe2SiH进行亲核取代得到3b，产率分别为90%和82%。烷基取代的底物（1c-1e）为原料制备的锂基碳亲核试剂，与PhMe2SiH的反应产率高（82-92%）。含甲氧基（1f）和二甲氨基（1g）的富电子芳基溴化物分别以82%和74%的产率产生相应的硅化产物（3f和3g）。为了简化实验操作并提高反应效率，作者还尝试使用了多种亲电试剂进行了一锅法机械化学反应。结果显示，这种方法能够高效地生成目标产物，且产率与分步反应相当。其中，1b和锂金属在Et2O存在下球磨5分钟，随后与酮进行亲核加成，得到相应的三级醇（4a-4c），产率很高（68-85%）。新戊醛经过亲核加成以74%的产率得到目标二级醇（4d）。此外，Weinreb酰胺与生成的苯基锂反应顺利，获得相应的酮4e和4f，产率分别为82%和80%。通过对N-甲酰哌啶的亲核加成，以58%产率得到苯甲醛（4g）。此外，使用N-杂环卡宾（NHC）-镍配合物C1，芳基氯化物的机械化学镍催化交叉偶联反应以中至高产率（分别为58%和48%）获得偶联产物（4h和4i）。硼亲电试剂i-PrO-B(pin) 不会干扰锂化步骤，因此与金属锂、1b和i-PrO-B(pin) 的原位硼化直接合成硼化产物4j，产率为43%。

芳基锂化合物在空气中的生成与应用。图片来源：Nat. Synth.

接下来，作者探索了机械化学条件下生成烷基锂亲核试剂。他们在机械化学条件下成功生成了一级烷基锂化合物，其与酮的亲核加成反应分别以 70% 和 50% 的产率得到叔醇（5a和5b）。机械化学生成的烷基锂化合物与硅烷的反应也可顺利进行，分别以 90% 和 71% 的产率得到硅化产物（5c和5d）。脂肪族烷基溴化物的直接锂化以及随后与 Weinreb 酰胺的反应也可顺利进行，分别以81%、83% 和 54% 的产率得到酮产物（5e、5f、5g）。此外，机械化学镍催化的2-氯萘的交叉偶联反应分别以 78% 和 42% 的产率得到了相应的烷基化产物（5h和5i）。作者还研究了一锅法Barbier型反应。机械化学生成的苯基锂和正丁基锂与羰基化合物的亲核加成反应分别以76%和73%的产率产生相应的醇（4d和5a）。用机械化学方法合成的苯基锂和伯烷基锂化合物分别以91%和75%的产率合成酮（4e和5e）。这些结果与一锅两步反应的结果相当。不过，二级和三级烷基锂化合物由于其高反应活性，在机械化学锂化步骤中分解极快，这使得这些底物无法实现既定的两步过程。然而，作者发现它们可用于进行一锅法Barbier型反应，但是亲电试剂仅限于兼容高还原条件的化合物。Weinreb酰胺与二级烷基锂进行亲核取代，得到相应的酮（5j和5k），产率分别为76%和83%。以2-氯-2-甲基丙烷为原料可生成叔丁基锂，与二苯基硅烷反应得到硅化产物（5l），产率为66%。在机械化学条件下合成了烯基锂化合物，并与PhMe2SiH原位反应得到烯基硅烷5m，产率为74%。此外，这种机械化学Barbier型反应方案能以更高效率实现杂芳基溴化物的硅化反应，分别以60%、69%和34%的产率得到相应的产物（5n、5o、5p）。此外，作者还在机械化学条件下制备一种重要的含锂碱——二异丙胺锂（LDA）。

烷基锂的反应与Barbier型反应。图片来源：Nat. Synth.

LDA的制备。图片来源：Nat. Synth.

为了验证该方法的实用性，作者还进行了克级规模的合成实验。结果显示，该方法在放大规模后仍然能够保持良好的产率和反应效率，证明了其在实际合成中的潜在应用价值。例如，该方法可在15 mmol的规模下成功合成苯基锂，与7.5 mmol丙烯酮的亲核加成反应以克级规模制备4a（1.301 g），与小规模合成相比，收率没有降低（82%）。

克级规模合成及安全性改进。图片来源：Nat. Synth.

尽管机械化学方法具有诸多优点，但在实际操作中仍需注意安全问题。特别是在处理高反应性的有机锂化合物时，必须避免其与空气中的水分或氧气接触，以防止发生危险。2021年，作者曾报道过使用球磨技术在空气中进行镁基碳亲核试剂（糊状格氏试剂）的一般机械化学合成（Nat. Commun., 2021, 12, 6691，点击阅读详细），该文发表之后也引起了不少关于安全性的讨论，有学者甚至直接发表论文指出其中潜在安全风险（ACS Chem. Health Saf. 2022, 29, 132，点击阅读详细）。可能是考虑到了这些，作者在本文中特别讨论了安全问题。尽管他们在使用已开发的机械化学工艺中没有遇到任何安全问题，但还是改进了球磨罐的设计来解决潜在的安全风险。这是一种带有小孔的球磨罐（上图b），通过小孔向罐内注入亲电试剂，从而避免了频繁打开罐盖所带来的安全风险。实验结果表明，这种安全导向的操作方法同样能够高效地生成目标产物，且产率甚至有所提高。

最后，作者还尝试了利用这种机械化学方法通过活化有机氟化物中的C-F键由有机氟化物来制备有机锂化合物。由于C-F键的键能较高，传统方法往往需要使用预活化的锂源和严格的反应条件才能实现。然而，在机械化学条件下，他们仅使用普通的锂丝和二乙醚作为添加剂，就能够在短时间内高效地实现C-F键的活化，并生成相应的有机锂化合物。随后，通过这种机械化学驱动的C-F键锂化，作者使用有机氟化合物进行了多种颇有意义的反应，拓展了有机氟化物的范围，并尝试了对含有Br、Cl和F的三卤代芳烃（7a）进行基于后期C-F键锂化的选择性三步官能团化。

机械化学驱动的C-F键锂化。图片来源：Nat. Synth.

总结

在这项研究中，作者开发了一种创新的机械化学方法，用于在空气中快速生成有机锂化合物，并将其应用于各种有机合成反应中。该方法具有操作简便、无需严格无水无氧条件、产率高且反应活性强等优点，为有机锂化合物的合成提供了新的途径。此外，该方法还适用于一些在常规溶液相反应中难以反应的底物，并能够在克级规模下保持良好的产率和反应效率。这些发现不仅丰富了有机金属化学的研究内容，也为有机合成领域的发展提供了新的动力和可能性。

Mechanochemical activation of metallic lithium for the generation and application of organolithium compounds in air

Keisuke Kondo, Koji Kubota & Hajime Ito

Nat. Synth., 2025, DOI: 10.1038/s44160-025-00753-3